*仅供医学专科东谈主士阅读参考大阳城集团娱乐网站app

达拉非尼+曲好意思替尼助力EGFR突变晚期肺癌在奥希替尼耐药后出现BRAF V600E突变患者的恒久生计。

BRAF是恶性的驱动基因之一，在肿瘤的发生、发展中发达着迫切的作用。关于BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC），传统化疗和新式免疫赈济疗效均有限，患者恒久囿于“有靶无药”的生计窘境。2022年3年，我国BRAF V600突变晚期NSCLC患者终于迎来首款靶向赈济有策画——达拉非尼+曲好意思替尼说合赈济，使此类患者的预后得到大幅改善。

本期“少靶实战荟”将共享一晚期NSCLC患者的赈济经由。其在EGFR-TKI靶向赈济耐药后检测出BRAF V600E突变，化疗说合抗血管赈济以及免疫说合化疗赈济均恶果欠安，后换用达拉非尼+曲好意思替尼赈济赢得快速缓解，赢得6个月的无进展生计期（PFS），后因腹腔转移改用双靶说合奥希替尼赈济直到死一火，总生计期（OS）达到46个月。该病例由中山大学附庸第一病院匡煜坤教学提供，同期邀请中山大学附庸第一病院唐可京教学进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：男性，70岁

初诊主诉：咳嗽、咳痰4月余，加剧伴气促3天

个东谈主史：抽烟30年，逐日20-40支

既往史、家眷史：无格外

➤接济稽查

2018年11月30日胸部CT：计议右肺下叶背段周围型肺癌并右侧胸膜转移

而外界最关心的问题，自然是谈了那么多之后，美方的对华态度到底有没有改变？是不是还要把遏制和打压中国放在首要位置？近日一则消息显示，美方的态度似乎出现了不小的改变，明确承认中国的大国地位已经不可撼动。

2018年12月5日全身PET-CT：1、计议右肺下叶背段周围型肺癌；右侧胸膜鄙俚转移；纵隔（2R、2L、4L、4R、7组）、右肺门部分淋巴转移 2、甲状腺两侧叶多发结节提议招引超声稽查之外甲状腺癌；左锁骨上区一肿大淋奉迎，代谢活跃 3、肝S2不规矩低密度灶计议炎性病变与转移辩认

2018年11月30日颅脑MR平扫+增强：未见转移

图1. 基线PET-CT示右肺下叶背段结节

图2. 基线PET-CT示右侧胸膜、纵隔、右肺门多发小淋奉迎转移

图3. 基线PET-CT示甲状腺两侧叶多发结节，未之外甲状腺癌

➤病理稽查

2018年12月7日行胸腔镜下右侧壁层胸膜活检术，术后病理示：病变妥当肺腺癌胸膜转移，免疫组化示：NapsinA、TTF-1、CK7、P63均（+），M-CEA灶性弱（+），D2-40（±），MC、CR、CK5/6、WT1、P40均（-），Ki-67约20%（+）。PD-L1（22C3）：TPS=0

皇冠客服飞机：@seo3687

图4. 胸腔镜下胸膜活检，组织内见巢团状差异的异型细胞，招引免疫组化终结，病变妥当肺腺癌胸膜转移

完善会诊：右下肺周围型肺腺癌伴右锁骨上、纵隔、右肺门多发淋奉迎及右侧胸膜转移（AJCC 8 edition, T1bN3M1a，ⅣA期，EGFR 19del+，TPS=0），ECOG和PS评分：0分

赈济经过

■1. 一线奥希替尼赈济，最好疗效PR

2018年12月24日，鉴于组织二代测序（NGS）终结未出且患者及家属厉害条目，予培好意思曲塞+顺铂化疗1次。

2019年1月3日，在组织NGS申报“EGFR 19del（+）”后变调有策画为奥希替尼80mg QD赈济。赈济本事，不良反馈（皮疹、泻肚）均为1级，耐受性邃密。随后至2020年11月，复诊评估疗效均为部分缓解（PR）。

图5. 奥希替尼赈济前后胸部CT线路靶病灶右肺下叶病灶疗效评价PR

赈济本事（自2020年5月起），左颈出现可涉及包块并从容增大，2020年5月及11月颈部彩超领导左侧多发淋奉迎肿大，计议转移。综以为议未之外颈部淋奉迎转移为潜在甲状腺癌，屡次提议患者甲状腺外科就诊，但患者未进一步诊治。

■2.耐药后检测出BRAF V600E突变，化免说合恶果欠安，D+T双靶三线赈济赢得PR

2020年11月起，患者左颈包块慢慢增大伴彰着痛楚，未就医。2021年6月至外院行超声指导下左侧颈部肿物穿刺活检，病理：妥当转移性癌，大部分为低分化腺癌，伴少灶低分化鳞癌；免疫组化：CK、Vim、NapsinA、P40灶均（+），S-100（-），Ki-67约30%。

颈部肿物穿刺组织基因检测申报：BRAF V600E（突变品貌7.66%）、PIK3CA、TERT突变；PD-L1强阳性（TPS=70%）。

2021年6月起于外院予贝伐珠单抗+培好意思曲塞+卡铂赈济2周期，疗效评价PD；8月运行予替雷利珠单抗+多西他赛+顺铂有策画赈济4周期。随后左颈肿物局部皮肤溃烂，渗血、渗液（见图6），外院胸部+上腹部CT、颅脑MR稽查评估领导肿瘤进展。

图6. 更换化疗+/-免疫赈济后左颈肿物局部皮肤溃烂，渗血、渗液

2021年10月于我院改用达拉非尼150mg BID+曲好意思替尼2mg QD赈济。赈济后患者左颈部肿物赶快减弱，11月时左颈局部皮肤溃烂基本愈合、痂皮（见图7）。服药（D+T）本事，不良反馈（恶心、泻肚）均为1~2级，耐受性邃密。随后复诊示右下肺原发灶+区域淋奉迎+右侧胸膜转移灶保管认知，左颈淋奉迎慢慢减弱，评估疗效为：PR。

图7. D+T赈济后左颈部中午赶快减弱，皮肤溃烂基本愈合痂皮

图8. D+T赈济后颈部CT线路左侧颈部淋奉迎减弱，达PR

■3. 三联靶向赈济，尽力缓解延迟生计

2022年4月，患者出现腹胀，腹腔引流液零散细胞学稽查发现腺癌细胞。颈部+胸部+腹部CT平扫+增强：左颈根部软组织肿块不竭减弱；右下肺原发灶+区域淋奉迎+右侧胸膜转移灶保管认知；腹腔熏陶转移可能。查腹水NGS示：EGFR 19外显子p.E746_A750缺失，突变品貌69.90%。2022年4月28日，赈济赈济有策画：达拉非尼150mg BID+曲好意思替尼2mg QD+奥希替尼80mg QD。

2022年5月，患者自愿颈部及肩部痛楚。左颈肿物穿刺活检术后病理：病变妥当鳞状细胞癌，Zeturf中-高分化，伴角化。免疫组化：肿瘤细胞CK5/6（+）、P63（+）、P40（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（-）、P53强（+）、Ki-67约30%（+）。2022年6月，颈部肿物NGS示：BRAF V600E、PIK3CA突变。遂不竭三联靶向赈济有策画：达拉非尼150mg BID+曲好意思替尼2mg QD+奥希替尼80mg QD。

2022年8月复查，颈部+胸部+腹部CT平扫+增强：与2022-4-15 CT对比，右肺下叶周围型肺癌，较前相仿；左侧颈根部软组织肿块，较前增大，侵扰周围结构；肿块周围多发淋奉迎，较前加多、增大；大网膜较前线路明晰，提议不竭随诊复查。患者和家属条目不竭三靶赈济，2022年10月10日患者在家中物化。

内行点评

■唐可京教学：达拉非尼+曲好意思替尼疗效凸起，助力BRAF突变晚期肺癌患者深缓解、永生计

肺癌是我国第一大癌症，据世界卫生组织海外癌症策划机构（IARC）2020年寰球癌症统计数据，我国的肺癌发病率和死一火率居世界首位，2020年我国肺癌新发病例高达近82万，死一火东谈主数向上71万，占宇宙癌症死一火总和的23.8%[1]，领导肺癌防治仍任重谈远。

BRAF是RAF激酶家眷成员之一，其在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中位于KRAS的下流[2]，激活后作用于RAF继而活化MEK、ERK，使核内转录因子磷酸化以调控细胞的滋长、增殖及凋一火[3]。在肺癌中，BRAF突变的发生率为1%—5%[2,4]，与患者PFS和OS较差计议[5]，且传统化疗和免疫赈济均疗效欠安，因此既往临床穷乏灵验赈济妙技。达拉非尼+曲好意思替尼有策画肺癌适合证的获改动变了这种困局。

现在达拉非尼+曲好意思替尼赈济BRAF V600E突变的NSCLC患者的有策画依然集合了丰富的临床循证医学左证。寰球注册临床策划BRF113928策划线路，达拉非尼+曲好意思替尼一线赈济BRAF V600突变晚期NSCLC患者的总缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解握续时间（DOR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS达24.6个月，向上半数患者赢得了2年生计获益，超1/5患者（22%）终结5年永生计；相同，在经治患者中，达拉非尼+曲好意思替尼赈济起效赶快，好像灵验终结肿瘤进展，且缓解时间永远：至初次缓解的中位时间为6周，ORR达68.4%，中位DOR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，约1/5患者（19%）终结5年永生计，充领会说了双靶赈济BRAF V600E突变的疗效上风[6-8]。

2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的达拉非尼+曲好意思替尼赈济中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的前瞻性临床策划也赢得了一致的阳性终结[9]。何况岂论初治如故经治BRAF突变的NSCLC患者，孤独评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，DCR达到95%，领导该有策画在中国东谈主群中可能具有更优的获益趋势。

皇冠体育

凭借着达拉非尼+曲好意思替尼带来的永生计获益，最新版好意思国国度抽象癌症网罗（NCCN）指南以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均将达拉非尼+曲好意思替尼动作优先保举[10,11]。

该患者2018年12月在我院会诊为晚期右下肺周围型肺腺癌伴多发转移，2019年1月NGS发现EGFR 19del后赐与奥希替尼靶向赈济赢得PR，PFS达16个月。之后患者左颈部肿物肿大彰着，疾病进展。肿物穿刺活检病理领导转移性癌，NGS检测发现BRAF V600E突变。患者先在外院接管了贝伐珠单抗+培好意思曲塞+卡铂赈济2周期和替雷利珠单抗+多西他赛+顺铂赈济4周期，但恶果欠安，颈部病变彰着进展。患者自2021年10月于我院改用达拉非尼+曲好意思替尼靶向赈济后，左颈部肿物彰着减弱，快速达到PR，赢得6个月的PFS；同期右下肺原发灶+区域淋奉迎+右侧胸膜转移灶保管认知。2022年4月患者出现腹腔熏陶转移，腹水基因检测存在EGFR 19del，因此赈济有策画为达拉非尼+曲好意思替尼+奥希替尼三靶说合赈济，直到2022年10月患者物化。这位患者从双靶到三靶赈济，生计期再次延迟了6个月，最终的OS达到46个月。该病例为EGFR突变晚期NSCLC患者在发生BRAF V600突变所致的EGFR-TKI耐药后，使用达拉非尼+曲好意思替尼±奥希替尼赈济提供了有劲的支持左证，具有迫切的鉴戒意旨。

愈加令东谈主兴隆的是，达拉非尼+曲好意思替尼赈济BRAF V600突变晚期NSCLC的适合症依然纳入最新版国度医保目次，大幅裁汰了患者的经济背负，晋升了用药可及性。夙昔期待更多患者好像从该双靶赈济有策画中获益，终结恒久生计。

点评内行简介

唐可京 教学

中山大学附庸第一病院 呼吸与危重症医学科副主任

药学部主任/党总支部文牍、感染性疾病科主任

医学博士，主任医生，博士生导师，博士后互助导师

好意思国范德堡 （Vanderbilt） 大学医学中心访谒学者

好意思国德州大学西南医学中心 （UTSW） Harold C. Simmons抽象癌症中心访谒科学家

中国医生协会呼吸医生分会 肺癌职责委员会委员

中国肺癌防治定约 免疫赈济委员会常委

中国低级卫生保健基金会胸部肿瘤精确赈济专委会 常务委员

广东省医生协会临床稽查专科委员会 副主任委员

广东省临床稽查协会（GACT / CTONG）理事

广东省下层医药学会肺癌专科委员会 副主任委员

广东省女医生协会肺癌专科委员会 常务委员

广东省医生协会呼吸科医生分会 常务委员，感染与重症专科职责组组长

广东省医学会临床药学分会 副主任委员

广东省医学会呼吸病学分会 常务委员

广东省女医生协会呼吸与危重症医学专科委员会 副主任委员

广东省临床医学学会呼吸病学专科委员会 副主任委员

中华医学会内科学分会 循证医学学组委员

病例提供内行简介

匡煜坤 教学

中山大学附庸第一病院，呼吸与危重症医学科，副主任医生

广东省下层医药学会肺癌专科委员会常委

广东省医生协会呼吸科医生分会感染与重症专科构成员兼秘书

广东省谢绝医学会呼吸病谢绝与终结专科委员会委员

广东省胸部疾病学会呼吸康复专科委员会委员

广东省临床医学学会呼吸病学专科委员会后生委员

广东省临床医学学会肺癌精确赈济及临床策划专科委员会委员

广东省调动医学学会肿瘤学分会委员会委员

广东省精确医学欺诈学会抗感染分会委员

参考文件：

[1] Christopher Wild, Elisabete Weiderpass, Bernard Stewart. World Cancer Report Cancer research for cancer prevention (2020). International Agency for Research on Cancer.

[2] Cardarella S, et al. Clin Cancer Res. 2013 Aug 15;19(16):4532-40.

[3] Villaruz LC, et al. Cancer. 2015 Feb 1;121(3):448-56.

[4] Leonetti A, et al. Cancer Treat Rev. 2018 May;66:82-94.

[5] Yan N, Guo S, Zhang H, et al. BRAF-mutated non-small cell lung cancer: Current treatment status and future perspective[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 863043.

[6] Planchard D,et al. J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.

[7] Planchard D.et al. Lancet Oncol 2017;18:1307–16.

[8] Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016;17:984-993.

[9] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.

[10] NCCN NSCLC guideline 2023 v2.

[11] CSCO 2022 诊疗指南.

MCC码TML0015430-42950；

素材获胜日2024.01.15；素材失效日2025.01.14

* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点